上消化道出血表现为呕血、黑便等，轻者可无症状，重者伴有贫血及血容量减少，甚至休克，危及生命。消化性溃疡出血是我国上消化道出血的首要病因，占比达50% 以上，为最常见的急症之一［1-2］ 。国外一项包括93个试验的系统评价显示，其年发病率为19.4 ～ 57.0／10 万例，发病后7d 再出血率为13.9％，病死率为8.6%［3］ 。常用止血措施包括抑酸药物和内镜下止血。在我国，抑酸药物的研发近年来较为活跃，包括新的钾离子竞争型酸阻断剂以及已上市质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）的光学异构体药物等，部分品种已完成用于消化性溃疡出血适应证的试验申报生产。
目前，国内外药品监管机构尚未发布相关药物研发技术文件供参考。本文结合审评，梳理了该治疗领域临床试验设计与评价关注点，为国内开展此类药物试验提供参考。上消化道出血病因不同，病理机制和预后存在一定差异，在同一个试验中进行疗效评价存在困难。本文仅讨论由胃或十二指肠溃疡引起的上消化道出血的治疗，不涉及其他原因如静脉曲张性疾病等引起出血的治疗，或者应激性溃疡、非甾体抗炎药相关溃疡引起出血的预防等。
1现有治疗手段的局限性和临床需求
国内急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南[4] 建议早期对患者进行病情评估，在内镜下采用 Forrest 分级（Ia 喷射样出血、Ib 活动性渗血、Ⅱa血管裸露、Ⅱb 附着血凝块、Ⅱc 黑色基底、Ⅲ基底洁净）对出血溃疡进行再出血风险判断，根据病情、按照循证医学原则行个体化分级救治。２０ 世纪９０ 年代，一项国外研究显示，根据内镜下出血性消化性溃疡的 Forrest 分级判断患者发生再出血的风险，Ia，Ib，Ⅱa，Ⅱb，Ⅱc，Ⅲ级的再出血概率分别是55%，55%，43%，22%，10%，5%[5] 。
常用止血措施包括内镜下止血和药物治疗，药物治疗主要是使用抑酸药。常用的内镜止血方法包括药物局部注射、热凝止血和机械止血３ 种。内镜下止血起效迅速、疗效确切。国内外诊治指南均推荐对再出血高危病变行内镜下止血治疗[4,6-8] 。Wang 等[9] 报道，欧洲、美国高危消化性溃疡出血患者的内镜治疗率达70%以上。然而，由于医疗资源、技术水平、治疗理念等因素限制，我国各消化内镜中心的治疗方案、治疗方式和习惯差异较大，目前国内实际工作中急诊胃镜检查比例普遍较低，尚未完全普及，选择内镜技术止血临床实际情况并不理想，国内高危溃疡患者接受内镜治疗的比例仍然偏低，部分或大部分患者并不能及时获得内镜诊断分级和止血治疗，尤其是在基层医院。近年一项全国1006例的流行病学调查研究显示，我国的出血性溃疡中43.4% 为 Forrest 分级Ⅰa ～ Ⅱb，但其中仅有25.2% 接受内镜下止血治疗[10] 。此外，首次内镜止血治疗成功后也可能发生再出血。一项北京某三甲医院223例患者的回顾性分析显示， Forrest 分级Ia ～Ⅱb 级首次内镜止血成功后发生再出血的比例为15.2%[11] 。前述全国1006 例的流行病学研究显示， Forrest 分级Ia ～Ⅱb 患者内镜治疗后3d 内再出血发生率为10.9%[10] 。公认的抑酸药治疗消化性溃疡出血的机制是提高胃内ｐＨ 值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡。常用的抑酸药物包括PPIs 和Ｈ２ 受体拮抗剂（histamine-2 receptor antagonist,H2RAs）。国内诊治指南推荐：内镜治疗前采用大剂量PPIs 可减少内镜下止血的需要、降低内镜治疗难度；内镜治疗后大剂量 PPIs 可以降低高危患者再出血率及病死率；对于低危患者，可采用常规剂量PPIs治疗，实用性强，适于基层医院开展[4]。目前国内已批准用于消化性溃疡出血的PPIs注射剂有：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等；H2RAs注射剂有雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁等。随着内镜和药物治疗的进步，消化性溃疡再出血率显著降低。以国内近年批准的 PPIs 注射用艾普拉唑钠为例，该品种在上市时进行了一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照Ⅲ期临床试验，入选人群为内镜确诊的消化性溃疡出血患者，包括胃溃疡和十二指肠溃疡，按照临床指南对再出血风险高危人群进行内镜止血，低危人群不进行内镜止血，之后给予药物静脉滴注治疗。试验组静脉滴注艾普拉唑钠10mg(qd)，首剂加倍，对照组静脉滴注奥美拉唑钠40mg(bid)，疗程3d，之后改为口服治疗。结果显示，注射用艾普拉唑钠试验组和奥美拉唑对照组的总体人群72h止血率分别为95.49%(339/355)和95.51%(170/178)[12] 。尽管以 PPIs 为代表的抑酸药物短期用于消化性溃疡出血普遍耐受良好且对大多数患者有效，但尚有一定改善空间，如影响有效性方面的抑酸作用起效时间和维持时间、夜间胃酸控制效果、代谢酶遗传多态性等问题，以及药物相互作用和罕见的全血细胞减少、肝肾功能损害等安全性方面的问题。2研发现状和常见共性问题
近5 年国内批准的品种包括：注射用艾普拉唑钠于2017年批准上市用于消化性溃疡出血，注射用艾司奥美拉唑钠于2018年批准用于降低成人胃和十二指肠溃疡出血内镜治疗后再出血风险。
目前，国内消化性溃疡出血适应证在研药物多为已上市 PPIs 拆分而来，包括左旋泮托拉唑、右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等，部分品种目前已完成临床试验申报生产、审评中。预期可为临床提供更多一种治疗选择。审评发现，在试验设计、实施和评价方面存在一些常见共性问题，如适应证定位不明确、药物量效关系研究不充分、主要疗效指标判断标准不清楚或无法对应至病例报告表中的具体参数、入组前违背方案在一定时间内使用 PPIs 或止血药物等、涉及主要疗效指标判断的内镜或临床指标检查时间严重超窗或者缺失、对于 Forrest 分级以及给药前是否进行内镜止血治疗等重要基线因素未充分考虑和评价、未进行必要的亚组分析或敏感性分析等。消化性溃疡出血药物的试验设计遵循药物研发的一般规律，基于试验目的而定。首先明确适应证定位，应聚焦国内需求，符合国内临床实际和治疗目标，同时结合研究药物的特点。如明确是用于高危患者内镜治疗后，或者不区分再出血风险的全部患者。一般来讲，重点关注的应是高危患者。国内外指南一致推荐高危患者在内镜治疗后静脉使用大剂量 PPIs 可以降低再出血风险[4,6-8] ，这一观点已有国内外循证医学证据支持[13-15] 。注射用艾司奥美拉唑钠于2018年国内批准增加的适应证“用于降低成人胃和十二指肠溃疡出血内镜治疗后再出血风险”，即定位于这部分人群，与FDA 批准的适应证相同[16-17] 。低危患者再出血风险相对较低，国外指南推荐标准剂量 PPIs 口服。然而，如前所述，国内外实践存在一定差异，在我国实际工作中，有相当比例的患者并不能及时获得内镜诊断分级和止血治疗，因此对于不能接受内镜诊治的出血患者，无论高危或者低危，药物治疗都有其意义。此外，上诊断为活动性出血的患者通常需要禁食，口服药物不能完全满足需求。注射用艾普拉唑钠于2017年批准上市时的适应证“消化性溃疡出血”，包括了不同风险的广泛人群[12] 。试验期间加强安全性监测。对研究药物作用机制相关安全性问题、研究药物及相同靶点药物非临床研究和已完成的试验中暴露出的安全性问题等，作为特殊关注的不良事件予以观察和研究，充分实施风险管理。针对可能发生的再出血风险，根据诊疗规范监测出血征象，并在方案中事先规定补救治疗，以确保试验受试者安全。在药物的早期研发阶段，可以考虑在健康志愿者中以抑制胃酸分泌作用相关的指标作为药效学指标，进行药动学／ 药效学评估，全面了解药物的暴露／效应作用特点，为后续试验提供指导。常用的药效学指标有：胃内ｐＨ ＞ ６ 的时间百分比、胃内ｐＨ ＞４ 的时间百分比、胃内ｐＨ 平均值和中位数等。根据药物的代谢特点，考虑CYP450代谢酶基因多态性等的影响，必要时对药物在不同代谢型受试者中的量效关系进行分层分析，以进一步支持后续试验中剂量选择的合理性。探索性试验一般采用随机、双盲、对照设计。目前消化性溃疡出血适应证领域在临床上已有多种有效治疗药物可供选择，如果采用安慰剂对照可能会面临伦理学、可接受性以及可及性等问题。在采用阳性对照时，应考虑该阳性药对于消化性溃疡出血是否具有充分的有效性和安全性证据，是否能够反映标准治疗。探索性试验应基于前期药动学／ 药效学评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。消化性溃疡出血为急危重症，需要药物快速起效并达到满意的治疗目标，因此在保证安全性可接受的前提下，探索性试验中选择的剂量和间隔应包括能够提供最大抑酸作用的给药方案。由于疾病严重程度是决定患者标准治疗的重要因素，基线 Forrest 分级和给药前是否进行内镜下止血等不同情况下患者的再出血风险不同，因此如果适应证定位包括了不同出血风险的广泛人群，在评价量效关系时应充分考虑高危患者亚组，特别是基线未进行内镜止血的高危患者亚组。对于某些特定情况，如已上市 PPIs 的光学异构体药物，在经过充分的科学评估后，可以考虑基于研究药物与已上市药品的药动学／ 药效学比较研究的结果进行桥接，从而简化部分剂量探索试验。确证性试验应采用随机、双盲、对照设计。基线 Forrest 分级以及给药前是否进行内镜止血治疗等因素都可能对预后产生显著影响，为减少偏倚，随机分组时可以考虑采用分层随机化的方法。
对照药的选择原则与探索性试验相同。阳性对照研究的目的既可以是证明研究药物与阳性药相比的优效性，也可以是证明其非劣效性。界值应遵循相关指导原则预先确定。不同试验入选人群基线再出血风险（包括给药前是否进行内镜止血）以及评价有效止血率的具体标准可能不同，在确定界值时需要关注。
3.3.2 受试者
受试者应符合消化性溃疡出血的诊断标准，内镜检查是确诊的关键，可明确病因并判断再出血风险。需要考虑年龄、性别、疾病严重程度、 Forrest 分级以及给药前是否进行内镜止血治疗等。根据适应证定位制定具体的入排标准，尽可能接近预期的目标治疗人群。部分临床试验方案中规定由研究者视受试者情况决定是否行内镜治疗，鉴于研究者判断具有一定主观性，如缺乏统一标准，可能造成一定偏倚，因此建议在方案中明确是否进行内镜诊断和治疗的具体标准并说明依据，建立统一的标准作业程序(SOP)。
在入组前一定时间内及试验期间，所有使用止血药物的患者均应排除。目前，临床上诊断为活动性出血的患者多数在急诊内镜前已常规使用静脉 PPIs ，需要特别注意患者在入组前是否接受这些可能影响有效性评价的合并用药等情况。此外，出于保证受试者安全性的考虑，试验中一般需要考虑排除血流动力学不稳定者、内镜治疗失败需要手术者、伴有重要器官疾病者等严重情况。
3.3.3 给药方案
给药方案应有前期试验数据等科学支持，根据研究药物的作用机制和所选疗效指标的预期作用，基于量效关系和整体获益风险评估合理选择剂量、给药间隔和治疗持续时间。已上市 PPIs 注射剂一般仅短期用于不宜口服者，疗程多为３ ～５ ｄ，视无活动性出血可以改为口服的时间而定，后续改为口服标准剂量至溃疡愈合。
3.3.4有效性评价指标
有效性评价指标一般包括有效止血率或再出血率、因出血导致的再次内镜治疗或外科手术率、输血率、输血量、死亡率、止血时间等。
应保证足够长的研究时间以观察再出血情况。不同时间的再出血风险不同，以72h 内风险最高，之后逐渐递减。研究显示，接受内镜治疗和未接受内镜治疗的高危患者治疗后1~3d,4~5d,6~30d再出血的发生率分别是10.9% 和10.4%，3.6% 和3.7%，0.9%和1.5%[10] 。因此，有效性评价时间点的选择需要考虑入选人群再出血风险（如 Forrest 分级，给药前是否进行内镜下治疗等因素）和药物预期作用等因素。试验中有效性评价时间点通常包括3,5,7 和30d。据已有品种审评情况，消化性溃疡出血主要疗效指标通常选择72h的有效止血率。也有药物定位为降低高危人群内镜治疗后再出血的风险，如注射用艾司奥美拉唑钠，其主要疗效指标选择了72h 再出血率。次要疗效终点至少包括5d 的有效止血率或再出血率，还可能包括7 和30d 的有效止血率，以及3,5,7和30d 的输血率、因出血导致的再次内镜治疗或外科手术率、死亡率、止血时间等。
如何判断有效止血或再出血是有效性评价的关键，目前尚无公认的统一标准，需要进一步讨论。
国内诊治指南[4] 指出，上下述症候与实验室检查结果均提示有活动性出血：① 呕血或黑便次数增多，呕吐物呈鲜红色或排出暗红血便，或伴有肠鸣音活跃。② 经快速输液输血，周围循环衰竭的表现未见明显改善，或虽暂时好转但而后又恶化，中心静脉压仍有波动，稍稳定又再下降。③ 红细胞计数、血红蛋白浓度和血细胞比容继续下降，网织红细胞计数持续增高。④ 补液和尿量足够的情况下，血尿素氮持续或再次增高。⑤ 胃管抽出物有较多新鲜血。在诊疗实际中，血压、心率、呕血、黑便、血红蛋白、红细胞压积等指标是监测出血征象的常规项目，医师通常根据这些临床症状、生命体征和实验室检查结果综合判断患者是否有活动性出血。指标相对内镜检查结果而言更容易获得，能在一定程度上反映临床止血情况，但是用于评价药物的有效性时可能存在一些不足，如血红蛋白降低、黑便可能有一定延迟，血压、心率的影响因素较多，故而特异性不足等，缺乏灵敏性或可靠性，无法完全反映止血疗效。
内镜检查客观性强、可靠性高。然而，对于低危患者，目前临床诊治规范中没有要求再次进行内镜检查。如果研究人群包括了不同出血风险的广泛人群，常规复查内镜可能面临一定伦理方面的挑战，患者依从性差，可能造成一定的疗效指标缺失而影响有效性评价。
近５ 年国内消化性溃疡适应证领域申报生产品种确证性试验中，72h 有效止血的判断标准大多采用内镜与结合的标准；也有单独采用内镜标准。在后续5,7和30d 时间点，有效止血的判断标准基本采用标准。标准中涉及的评价指标包括症状与实验室检查，如血压、心率、呕血、黑便、血红蛋白、红细胞压积等。以下列举近5年来国内批准上市用于消化性溃疡出血的2个品种的有效性指标及其判断标准。注射用艾司奥美拉唑钠2013 年2月—2014年12月开展的国内Ⅲ期试验[15]的设计与之前2005年10月—2007年12月开展的用于支持其在美国注册的Ⅲ期试验[14]的设计基本一致，主要疗效指标是内镜止血成功后72h 内的显著再出血率。显著再出血定义为研究者估计呕吐大量新鲜血液（ ＞200ml），或者出现以下３ 项中至少２ 项：① 呕吐新鲜血液，鼻胃管抽出新鲜血液，或正常大便后出现血便或黑便。② 24h 内血红蛋白下降＞20g·L-1（或红细胞压积下降＞6%），或24h 内输血量≥２ 个单位而血红蛋白增加＜10g·L-1（或红细胞压积增加＜ 3%）。③ 在血流动力学稳定后出现生命体征不稳定，即收缩压≤90mmHg 或脉搏≥110 次·min-1。无论如何，内镜检查发现胃中有血液或者活动性溃疡出血（ Forrest 分级Ia，Ib）时确认有再出血。
注射用艾普拉唑钠2014年10月—2015年4月开展的Ⅲ期试验[18] 中，主要疗效指标72h 有效止血率按照内镜标准进行判断，内镜确认止血的标准为 Forrest 分级降至或稳定在Ⅱb中的陈旧性血痂、Ⅱc和Ⅲ级者，或溃疡分期进入愈合期以上者；次要疗效指标中的临床再出血率按照临床标准或者内镜标准进行判断，同时符合以下①②③④项中的2项及以上，或第⑤⑥项中的1项，可诊断明显出血：① 呕血。② 便血，或大便正常后再次黑便。③ 生命体征（体温、血压、脉搏及呼吸频率）不稳定，收缩压＜90mmHg， 或者脉搏＞110次·min-1。④ 血常规检查：24h内血红蛋白下降＞20g·L-1 或红细胞压积下降＞6%；24h 输血量≥400ml 而血红蛋白增加＜ 10g·L-1 或红细胞压积增加＜3%。⑤ 研究者估计呕血量＞200ml。⑥ 内镜确认出血：静脉滴注治疗结束 Forrest 分级属Ia，Ib，Ⅱa 或Ⅱb 中的鲜红色血凝块。
在审评过程中，通过与研究者讨论，一般认为内镜检查结果是最重要、最直观、最核心的疗效评价指标，是公认的金标准。部分观点认为72h内镜下未见出血可作为主要终点，其他如生命体征和血液学指标可作为次要终点。也有部分观点认为，消化性溃疡出血常是阵发性，难以确定复查内镜的最佳时机，高危患者72h时间点的内镜检查未见出血，不排除72h后的再出血，尤其是给药前不进行内镜下止血治疗的高危患者，再出血风险较高，5d的临床指标包括生命体征、呕血、黑便、血红蛋白或红细胞压积等还是很有价值的，在评估5d止血成功与否时要结合上述临床指标来判定。无论使用哪种标准判断有效止血，均应在方案中事先定义。并且，对于内镜标准中涉及的每一项指标，均应明确检查的时间窗。考虑到实际情况比较复杂，一般认为，72h内镜检查时间超过12h内（即84h内）是可以接受的。
4试验结果的评价
原则上遵循药物上市申请的基本评价标准，包括数据来源和质量、有效性评价、安全性评价、获益⁃风险评估等。
4.1有效性评价
4.1.1试验设计的影响
评价内容包括总体设计、受试者入排标准、有效性终点的选择等。关注前期试验数据对给药剂量、给药间隔等的支持。如果采用阳性对照非劣效设计，论证对照药和非劣效界值的选择合理性。
4.1.2受试人群特征和基线可比性
评价试验实际入选人群是否可充分代表目标人群，包括人口学特征、病因、疾病严重程度、 Forrest 分级以及给药前是否进行内镜止血治疗等。关注从试验中排除的重要人群，除儿童、老年、肝肾功能不全等特殊人群外，有些试验还排除了内镜检查见喷血者（ Forrest 分级Ia）等。
基线 Forrest 分级和给药前是否进行内镜下止血对于基线比较十分重要，不同情况的再出血风险不同，影响主要疗效指标评价。大多数试验，分析基线内镜下是否止血的组间可比性时未区分 Forrest 分级，考虑因素不够全面。建议详细列出各组按 Forrest 分级（Ia，Ib，Ⅱa，Ⅱb，Ⅱc）或者按合并的 Forrest 分级（Ia～Ⅱb，Ⅱc）是否行内镜止血组间分布情况，并分析组间是否均衡可比。
4.1.3重要亚组分析
研究药物的有效性在不同亚组中可能不同，需要关注这些差异是否具有临床意义。重要亚组包括基线 Forrest 分级Ia～Ⅱb患者、未进行内镜止血的高危患者、老年患者等。
Forrest 分级Ia～Ⅱb 患者，特别是未进行内镜止血的高危患者再出血风险增加。而目前国内临床实际工作中选择胃镜止血治疗的比例仍然偏低，大多数试验中也有相当比例的高危患者未按指南推荐进行内镜止血。因此，如果适应证定位包括了不同出血风险的广泛人群，建议按基线 Forrest 分级和是否进行内镜下止血治疗进行分层分析。特别关注基线未进行内镜止血的高危患者合并亚组是否与整体人群一致。65岁以上老年患者再出血风险增加。如果临床试验入选人群包括这部分患者，建议按年龄进行亚组分析。多数情况下，消化性溃疡出血试验中入选的老年人群非常有限，可能影响亚组分析的结果解读。可以考虑结合研究药物在老年患者中的药动学特征等，根据总体人群的试验数据，综合评价老年患者的有效性和安全性。还需要关注肝肾功能不全和药物相互作用等影响因素。
胃或十二指肠溃疡出血患者病因不同，分层设计最为理想。近年来消化性溃疡出血适应证领域申报生产品种试验中的入选人群均以十二指肠溃疡出血为主，胃溃疡出血病例有限。有观点认为， PPIs 用于治疗消化道溃疡出血的药理机制相同，均为通过升高胃内ｐＨ 值而改善血液凝固与血小板聚集功能、抑制胃蛋白酶的活性而发挥抑制出血的作用，临床转归相似，且国内已批准上市的 PPIs 用于胃、十二指肠溃疡出血的用法用量相同，因此如试验中2种病因在组间分布均衡，不会影响整体有效性评价。
4.1.4影响有效性评价的重要方案偏离
消化性溃疡出血中常见的可能影响有效性评价的方案偏离包括：入组前违背方案在一定时间内使用 PPIs 、止血药物等，涉及主要疗效指标判断的内镜或指标检查时间超窗或者缺失等。
对于所有可能影响有效性评价的方案偏离，均应从保守角度按无效进行必要的敏感性分析，以进一步评价整体结论的稳健性。
4.1.5其他
对于未达到主要终点的再出血病例，建议提供该病例的叙述性描述。
4．2安全性评价
目前已上市的 PPIs 短期用于消化性溃疡出血普遍耐受良好。因此对于研究药物安全性特征的可接受性相比之下要求较高。
对入选人群特征和暴露程度进行分析，说明是否存在一些局限性因素可能影响安全性评价。特别是对于方案中列为特殊关注的安全性问题等，需要重点考虑监测相关不良事件的措施和频率是否足够用于安全性评价[19] 。综合考虑不良事件的发生频率、严重程度、与研究药物的相关性、预后和可逆性等因素，关注是否存在剂量或治疗持续时间等相关趋势。重视实验室及心电图检查中研究者判定为有临床意义变化的异常情况，不应仅作为“各类检查异常”孤立解读。对于一些安全性特征可能存在差异的特殊人群，如老年患者、CYP450酶慢代谢者等，需要关注亚组安全性特征与整体人群的一致性。
对于重要的已确定风险、潜在风险和缺失信息，制定必要的风险管理措施。
5 结语
近年来，消化性溃疡出血治疗领域国内药物研发较为活跃，但是在试验的设计和评价方面，仍存在一些尚需探讨的问题，如主要疗效指标的判断标准等，有待试验各方达成一致意见。目前为止，国内外药品监管机构也没有发布相关药物试验技术文件可供参考。
消化性溃疡出血药物的研发遵循药物研发的一般规律，但又有其特点。本文主要结合审评经验，就试验设计与评价关键点，从技术审评角度，针对总体设计、受试者选择、评价指标、数据分析思路、风险控制等方面提出了一些考虑，期望能够推进更大范围的讨论，最终形成共识，从而为国内开展试验提供有益参考。
消化性溃疡出血治疗药物临床试验设计和评价考虑要点.pdf
